Walaupun kenyataannya depresi resisten cukup sering ditemukan, tetapi belum ada satu batasan yang bisa diterima oleh semua pihak.

Banyak faktor yang bisa menyebabkan seorang pasien tidak responsif terhadap antidepresan. Faktor tersebut bisa karena dosis obat yang belum adekuat, lama pengobatan belum cukup, kepatuhan pasien untuk minum obat yang kurang, komorbiditas depresi dengan gangguan psikiatrik lain dan atau penyakit fisik, serta faktor-faktor biologik seperti endokrinologik, imunologik dan neurologik.

Penatalaksanaan pasien depresi resisten, pertama-tama mencari kemudian memperbaiki faktor penyebab. Langkah-langkah yang bisa ditempuh antara lain: optimalisasi dosis, substitusi antidepresan pertama dengan golongan lain, kombinasi antidepresan, atau augmentasi dengan T3, Lithium, buspiron, antikonvulsan, stimulansia, dan neuroleptik.

Penggunaan ECT masih kontroversial, sedangkan psikoterapi bisa direkomendasikan, tetapi penelitian ke arah itu belum banyak dilakukan.